日前，上海邦耀生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱邦耀生物）宣布完成近2億元人民幣B+輪融資。這筆錢的注入讓邦耀生物創(chuàng)始人、華東師范大學(xué)生命醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)、上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任劉明耀松了一口氣。因?yàn)楣镜膸卓钚庐a(chǎn)品又能夠向臨床推進(jìn)了，其中一款是有2024年“明星藥”之稱的異體通用型CAR-T細(xì)胞TyU19。

劉明耀。受訪者供圖

作為一種革命性的癌癥治療手段，CAR-T細(xì)胞治療無(wú)疑是讓患者“又愛(ài)又恨”的存在。該療法在帶給患者生命希望的同時(shí)，也讓他們被動(dòng)輒上百萬(wàn)元一針的價(jià)格“勸退”。其根源在于，已有的CAR-T細(xì)胞是獨(dú)家定制的“一次性產(chǎn)品”，需從患者體內(nèi)抽取T細(xì)胞，在體外進(jìn)行“升級(jí)改造”后再輸回該患者體內(nèi)，中間涉及極為復(fù)雜且煩瑣的工藝。

劉明耀告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：“如果一份CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品可以供不同患者使用，成本自然就能大幅下降?！北局翱蒲谐晒钪匾氖怯糜谥尾【热恕钡睦砟?，劉明耀帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，將基因編輯技術(shù)與細(xì)胞治療相結(jié)合，最終解決了異體細(xì)胞對(duì)病人的免疫攻擊以及病人免疫排異兩大科學(xué)問(wèn)題。

“有望人人用得起”

劉明耀是國(guó)際上最早開始關(guān)注并使用基因編輯技術(shù)的學(xué)者之一。2012年6月，詹妮弗·杜德納和埃馬紐埃爾·沙爾龐捷關(guān)于CRISPR技術(shù)作為基因編輯工具的開創(chuàng)性論文發(fā)表于《科學(xué)》。14個(gè)月后，劉明耀團(tuán)隊(duì)就在《自然-生物技術(shù)》發(fā)表論文，成功將CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)應(yīng)用于大鼠和小鼠的多基因同步編輯。

這項(xiàng)研究也為遺傳疾病研究和基因治療提供了高效的動(dòng)物模型構(gòu)建工具。論文上線后，劉明耀接到了很多科學(xué)家的“訂單”?？紤]到華東師范大學(xué)校內(nèi)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)難以滿足如此大的需求，劉明耀帶著十余人的團(tuán)隊(duì)開始創(chuàng)業(yè)，成立了邦耀生物，研發(fā)新型老鼠模型。

到2016年，CAR-T療法正進(jìn)入迅速發(fā)展階段，邦耀生物也迎來(lái)了天使輪融資。此后，邦耀生物放棄了原本的動(dòng)物模型業(yè)務(wù)，成為一家專注于細(xì)胞與基因治療（CGT）的生物創(chuàng)新藥企業(yè)。這意味著，他們需要從零開辟一條路。

盡管此前已在小鼠和大鼠中積累了大量的基因編輯技術(shù)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，但劉明耀團(tuán)隊(duì)在試圖把這套體系“搬”到人體中的過(guò)程中，依然經(jīng)歷了反復(fù)的失敗。其中最困難的是找到人類基因組中造成異體排異的核心基因并將其敲除。

2018年，劉明耀團(tuán)隊(duì)做出的第一代CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在動(dòng)物模型中表現(xiàn)良好。于是，團(tuán)隊(duì)第一時(shí)間同鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院教授張毅合作開展臨床試驗(yàn)，但CAR－T細(xì)胞被注入志愿者體內(nèi)后，很快就被排異了。

第二代、第三代、第四代……他們屢敗屢戰(zhàn)，不斷縮小范圍，最終找到了引發(fā)免疫排異的“罪魁禍?zhǔn)住?，將基因特異性敲除后制備出了第六代產(chǎn)品BRL-303。

2024年，曙光初現(xiàn)。邦耀生物聯(lián)合海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)征醫(yī)院教授徐滬濟(jì)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，通過(guò)制定嚴(yán)密的臨床方案，使用BRL-303治療了3名患有嚴(yán)重復(fù)發(fā)難治性風(fēng)濕免疫疾病患者，療效顯著。當(dāng)年7月，這一突破性臨床進(jìn)展發(fā)表于《細(xì)胞》，迅速引發(fā)全球關(guān)注，并登上國(guó)內(nèi)外多個(gè)重要年度榜單。

“一份異體通用型CAR-T細(xì)胞可以治療500～1000位患者，我們估算過(guò)，等市場(chǎng)成熟后，治療一位病人的成本可能不到1萬(wàn)元，有望人人用得起?！眲⒚饕嬖V《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，細(xì)胞源于健康的年輕人的血液，制備之后可保存于液氮罐中，患者可隨時(shí)使用，而無(wú)須經(jīng)歷漫長(zhǎng)的等待和停藥時(shí)間，也避免了可能的細(xì)胞因子風(fēng)暴等不安全因素。

“異體通用型CAR-T細(xì)胞對(duì)于治療血液瘤、實(shí)體瘤以及自身免疫病都非常有潛力?！眲⒚饕嘎?，邦耀生物正在全力申報(bào)中美的臨床試驗(yàn)批件，加速BRL-303 UCAR-T產(chǎn)品的上市進(jìn)程。

“一生只為做藥”

在過(guò)去的十余年時(shí)間里，劉明耀一共創(chuàng)立了3家企業(yè)，分別對(duì)應(yīng)著實(shí)驗(yàn)室的3個(gè)研究方向，邦耀生物聚焦細(xì)胞與基因治療，2019年成立的上海祥耀生物科技有限責(zé)任公司聚焦抗體等蛋白藥物的研發(fā)，2020年成立的上海宇耀生物科技有限公司則專注于研發(fā)小分子靶向藥。

3家公司均以劉明耀名字中的“耀”命名，又與“藥”諧音?！昂孟裎疑鷣?lái)就是做藥的，一生只為做藥這事而來(lái)?！眲⒚饕Φ?。但事實(shí)上，劉明耀找到“做藥”這一人生目標(biāo)，確實(shí)花費(fèi)了不少時(shí)間。

1982年，劉明耀從湖南師范大學(xué)本科畢業(yè)后留校讀研，其間發(fā)表了不少蜘蛛行為和物種相關(guān)的論文。碩士畢業(yè)后，劉明耀在導(dǎo)師的建議下，前往美國(guó)繼續(xù)求學(xué)，研究方向也經(jīng)歷了動(dòng)物行為學(xué)到神經(jīng)生物學(xué)，再到細(xì)胞生物學(xué)的轉(zhuǎn)變。在劉明耀看來(lái)，早期“敢換專業(yè)”“敢闖入新領(lǐng)域”的經(jīng)歷，使他的視野更為開闊，并逐步建立起不同分支學(xué)科之間交叉融合的理念。

在美國(guó)加州理工學(xué)院從事博士后研究時(shí)，劉明耀師從梅爾文·西蒙。西蒙先后創(chuàng)立2家生物技術(shù)公司，其中Agouron Pharmaceuticals是全球首個(gè)研制出HIV蛋白酶抑制劑Viracept的公司?！拔覄偧尤雽?shí)驗(yàn)室時(shí)，公司的股票每股大概是4美元，博士后出站的時(shí)候已經(jīng)是120美元了?！眲⒚饕貞浀?。

同時(shí)，加州理工學(xué)院的創(chuàng)業(yè)氛圍十分濃厚，從教授到學(xué)生，都十分推崇“下?！?，學(xué)校也專門開設(shè)免費(fèi)課程，普及企業(yè)管理、商業(yè)計(jì)劃書撰寫等商業(yè)知識(shí)。劉明耀時(shí)常出現(xiàn)在這些課堂上，逐漸在心中埋下了創(chuàng)業(yè)的種子。

2007年春節(jié)剛過(guò)，劉明耀就放棄了美國(guó)得州農(nóng)工大學(xué)終身教授的職位，選擇回國(guó)，從零開始籌建華東師范大學(xué)生命醫(yī)學(xué)研究所。2020年，劉明耀卸任華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)，專心致力于推動(dòng)科研成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

“我做了一輩子基礎(chǔ)研究，是時(shí)候往新方向努力了?！眲⒚饕f(shuō)，“做生命醫(yī)學(xué)研究，只有把科研成果用于治病救人，才能釋放出科研的最大價(jià)值?！?/span>

“三五年內(nèi)做出創(chuàng)新藥”

“基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用之間是相輔相成的?！眲⒚饕忉?，“實(shí)驗(yàn)室的原始創(chuàng)新成果是一家科技企業(yè)的根基，而參與成果轉(zhuǎn)化的過(guò)程，又能讓擅長(zhǎng)自由探索的科學(xué)家對(duì)產(chǎn)業(yè)應(yīng)用有著更系統(tǒng)和全面的認(rèn)識(shí)，從實(shí)踐中發(fā)掘更多‘真’問(wèn)題?！?/span>

然而，要做一個(gè)有用的產(chǎn)品遠(yuǎn)比寫論文難，做一款安全有效的原創(chuàng)新藥，更是難上加難?！拔覀兡壳氨容^有代表性的幾款產(chǎn)品，無(wú)一不是經(jīng)歷了5年以上的研發(fā)周期，才在臨床上有一定進(jìn)展?！眲⒚饕锌溃懊慨?dāng)看到我們的產(chǎn)品真的能夠和死神搶人，讓病人恢復(fù)健康，且高質(zhì)量地繼續(xù)生活，就覺(jué)得所有堅(jiān)持都是值得的?！?/span>

在和死神“作戰(zhàn)”的十幾年里，劉明耀也在努力讓自己變得更像一位企業(yè)家。如今讓劉明耀最苦惱的，還是“沒(méi)錢”。在公司發(fā)展最困難的階段，他一度抵押了自己的房子，用于支付員工的工資。支撐他走下去的，除了治病救人的理想，還有對(duì)團(tuán)隊(duì)和公司產(chǎn)品的信心。

劉明耀認(rèn)為，CGT目前仍處于早期階段，因此資本會(huì)更為謹(jǐn)慎。但可以確定的是，CGT將在下一個(gè)10年迎來(lái)蓬勃發(fā)展，實(shí)現(xiàn)突破性進(jìn)展?！笆聦?shí)上，已經(jīng)有很多資本看到了我們的潛力而持續(xù)跟投。我們也希望能夠在三五年內(nèi)，研發(fā)出更安全、更有效、更可及的創(chuàng)新藥。在這之前，我們無(wú)比期待‘耐心資本’‘長(zhǎng)期資本’的注入和創(chuàng)新藥政策支持，加速我們的研發(fā)工作和產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)程?！?/span>

更讓劉明耀欣慰的是，包括他們團(tuán)隊(duì)在內(nèi)，中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域近年來(lái)涌現(xiàn)出一批優(yōu)秀的年輕科學(xué)家?！拔磥?lái)隨著這些年輕人的成長(zhǎng)，生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)⒂瓉?lái)革命性的重大突破?！?/font>